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软脑膜病（LMD）是一种罕见的转移性并发症，多数患者预后极差，且可供选择的治疗策略十分有限。临床需根据其来源的原发肿瘤调整治疗方案。靶向治疗与个体化医疗已成为癌症治疗的基石，但二者在软脑膜病中的应用仍存在较大局限。本文报告一例由BRAF V600突变型多形性黄色星形细胞瘤（PXA）继发软脑膜病的女性患者，自首次确诊软脑膜病以来，其对BRAF/MEK抑制剂（恩考芬尼/比美替尼）的治疗应答已持续超过 3 年，疗效确切。该患者的治疗疗效最初表现为疾病稳定，停用BRAF/MEK抑制剂后出现影像学进展，恢复用药后即刻实现肿瘤控制。尽管仅为单病例报告，本研究仍有望为BRAF V600E突变肿瘤继发软脑膜病进展时采用靶向治疗提供概念验证，使患者无需接受放疗等其他肿瘤控制方案。
背 景
软脑膜病（LMD）是一种罕见的癌症并发症，由肿瘤细胞扩散至软脑膜及脑脊液（CSF）所致。软脑膜病通常预后极差，患者生存期仅为数周至数月，具体取决于潜在原发肿瘤类型及现有标准治疗方案的适用性。该病最常见的病因包括黑色素瘤、肺癌及乳腺癌，原发脑肿瘤所致病例相对少见，目前几乎没有关于此类病例诊断、进展及治疗的相关数据。本文报告一例有长期原发脑肿瘤病史的患者：所患肿瘤为BRAF V600E突变型多形性黄色星形细胞瘤（PXA），WHO分级为 2-3 级，后续出现脑脊液播散，采用B-raf（BRAF）与丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂（BRAF/MEKi）联合治疗后病情得到极佳控制，时长已超过 3 年。
病 例
患者女，31 岁，原籍波多黎各，于 2015 年 9 月就诊于美国莫菲特癌症中心（MCC）神经肿瘤科，就脑部磁共振成像（MRI）发现的病灶及长期癫痫发作加重的情况寻求二次诊疗意见。患者既往有肥胖、哮喘病史，19 岁起出现全面性强直阵挛（GTC）发作。23 岁时，尽管服用多种抗癫痫药物，其癫痫发作的严重程度仍不断加剧、发作频率上升，因此接受脑部MRI检查，结果显示左侧颞叶存在病灶（影像资料已不可获得）。2007 年 12 月 13 日，患者于波多黎各接受左侧颞部开颅术，病理报告提示为WHO 1级毛细胞型星形细胞瘤；免疫组化结果显示胶质纤维酸性蛋白（GFAP）强阳性，Ki-67增殖指数低，神经元核抗原（Neu N）阳性。当时患者未接受化疗或放疗（无法获取该次手术的组织样本）。术后患者癫痫症状有所改善，仅需服用左乙拉西坦（商品名：开浦兰）即可控制病情。患者影像学检查结果一直保持稳定，直至 2014 年 1 月 13 日（图1A、1F）出现全面性强直阵挛发作复发。2015 年 3 月 9 日的脑部MRI（图1B、1G）显示右侧颞叶内侧新发强化病灶，大小为 7×11×12mm。该病灶体积持续增大，周围伴血管源性水肿（图1C、1D、1H、1I）。随后患者开始接受放化疗：右侧颞部区域总剂量 5940 厘戈瑞，分 33 次分割照射，同步服用替莫唑胺（TMZ），剂量为 75 mg/m²，治疗于 2016 年 5 月 11 日完成；后续接受 12 周期替莫唑胺维持治疗，给药方案为 28 天为一周期，每周期第 1-5 天每日给药一次，剂量 150-200 mg/m²，治疗后强化病灶成功缩小（图1E、1J）。
▲图1 脑部MRI显示首次肿瘤切除术后，术后随访期间病情稳定
患者影像学结果保持稳定超过 2 年，直至 2019 年 5 月 8 日脑部MRI显示，其首次切除术对应的左侧中颅窝区域新发T1相强化病灶（影像未展示）。对患者再次启用周期维持性替莫唑胺治疗，给药剂量为 150-200 mg/m²/天，共完成 11 个周期，影像学及临床评估均显示治疗应答良好，癫痫症状通过每日两次口服 1500 mg左乙拉西坦得到控制。患者完成最后一剂替莫唑胺治疗 5 个月后新发头痛，开始每日两次口服 50 mg托吡酯治疗，症状得到轻度缓解。2021 年 6 月 2 日（距患者最后一次替莫唑胺周期治疗 14 个月），脑部MRI显示左侧颞叶内侧区域的强化病灶从 1.5×1 cm增大至 1.9×1.5 cm。扫描结果还显示，此前保持稳定的右侧颞叶区域出现改变，包括硬膜尾征及相关多发囊肿，提示可能为多形性黄色星形细胞瘤（PXA）或神经节胶质瘤。医生建议患者接受手术，但患者拒绝，转而开始接受每 6 周一次口服 200 mg洛莫司汀（CCNU）的治疗。接受 1 周期洛莫司汀治疗后，患者出现记忆减退症状加重，以及间歇性金属味和嗅觉异常。2021 年 8 月 4 日的后续影像学检查显示左侧肿瘤体积增大至 2.5 cm，因此患者接受了联合神经纤维束成像的左侧颞叶立体定向开颅术，切除左侧病灶。病理结果显示：肿瘤伴玻璃样变相关的血管增生、斑片状致密纤维化及局灶性坏死；肿瘤细胞可见含纤维突起的嗜酸性胞质及卵圆形深染核，同时存在细胞异型性及部分核分裂象（图2A、2B）。免疫组化染色显示Ki-67增殖指数为 3%，BRAF V600E呈弱阳性（图2C、2D）。尽管未见黄色瘤细胞或嗜酸性颗粒小体，但上述特征仍支持多形性黄色星形细胞瘤的诊断。对样本进行分子检测（表1），结果显示存在BRAF、PAX5基因突变，HGF扩增及CDKN2A/2B缺失。结合患者既往病史及当前CDKN2A缺失的进展表现，检测结果支持如下结论：原发肿瘤为多形性黄色星形细胞瘤，新发间变进展（WHO 3级）。后续甲基化谱分析证实了多形性黄色星形细胞瘤的诊断（DKFZ v12b6）。
▲图2 2021年左侧颞叶切除术肿瘤样本的组织病理学检查
▲表1 个性化医疗结果
原定治疗方案为：针对左侧颞叶的复发肿瘤，采用此前所述的同步放化疗联合后续辅助替莫唑胺的相同方案治疗；或考虑到患者存在BRAF V600E突变，采用辅助BRAF/MEK抑制剂治疗。但在 2021 年 10 月 1 日为放疗准备的治疗前影像检查中，脑部影像显示存在结节状软脑膜受累（图3A、3C），且小脑周围出现曲线样强化灶（图3B），提示存在脑脊液播散或软脑膜病（LMD）。
▲图3 软脑膜病（LMD）诊断时，脑膜、小脑和脊髓周围可见脑膜强化
在软脑膜病的检查评估过程中，2021 年 11 月 4 日的全脊柱MRI显示脊髓沿线存在结节状软脑膜强化（图3D-3F）。T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）序列显示软脑膜周围无强化，排除了血管异常。对患者行单次腰椎穿刺，测得初压为 19 cmH₂O。脑脊液分析显示葡萄糖浓度正常（55 mg/dL），但总蛋白升高（88 mg/dL）。此外髓鞘碱性蛋白水平升高（11.10 ng/mL），可作为软脑膜病急性期的标记物。样本细胞计数显示：共 18 个有核细胞，其中单核细胞占 60%、淋巴细胞占 39%，红细胞 8 个，细胞学检查未见恶性细胞。其余脑脊液检查未提示感染性、炎症性或脱髓鞘病因。尽管细胞学结果为阴性，但软脑膜病的诊断依据仍十分充分：当细胞计数较低时，单次脑脊液样本检测的灵敏度可低至 50%-60%。重复取样可提升灵敏度，医生曾建议重复穿刺，但患者当时拒绝完成第二次腰穿。根据EANO-ESMO（欧洲神经肿瘤协会-欧洲肿瘤内科学会）临床实践指南，患者存在软脑膜病的影像学证据，且伴头痛加重等典型临床症状，因此该病例归类为可能性较大的软脑膜病，II型，影像学C亚型，MRI表现为结节状及线状强化特征。患者开始接受BRAF/MEK抑制剂治疗，未行放疗。2021 年 10 月 25 日起，患者每日口服 450 mg恩考芬尼，同时每日两次口服 45 mg比美替尼。当日的影像结果被定为患者的基线影像（图4A、4G、4M）。研究人员此前在一小群V600E突变胶质瘤患者（包括 1 例多形性黄色星形细胞瘤患者）中观察到BRAF/MEK抑制剂治疗的良好应答，这也为采用该治疗方案提供了概念验证依据。
▲图4 BRAF/MEK抑制剂剂量随时间变化及患者反应
患者对BRAF/MEK抑制剂治疗的应答迅速，病情保持稳定。但在治疗 6 个月后，因出现严重阴道出血，治疗暂停了 4 周，导致脑和脊柱部位的软脑膜病均出现进展（图4B、4H、4N）。患者重新开始减量使用BRAF/MEK抑制剂，给药方案为恩考芬尼 300 mg每日口服一次、比美替尼 30 mg每日口服两次，用药后即刻实现影像学控制，强化结节区域体积缩小（图4C、4I、4O）。阴道出血症状缓解，面部及腋窝1级皮疹等其他治疗相关不良反应也同时消退。2023 年 4 月，因头痛加重，患者同意接受第二次腰穿。本次检查结果显示葡萄糖和蛋白浓度均正常，无有核细胞，仅见 1 个红细胞，未发现恶性细胞。患者新发左侧眉肌无力症状，在外院住院 3 天期间，BRAF/MEK抑制剂治疗再次被暂停。后续随访MRI显示出现新发强化区域（图4D、4J、4P）。医疗团队决定将两种药物重新上调至全剂量，用药后实现影像学控制，症状也得到改善（图4E、4K、4Q）。2024 年 3 月，患者出现一次直肠出血后被诊断为中度贫血（血红蛋白 8.4 g/dL），BRAF/MEK抑制剂再次暂停 2 周至贫血改善。患者还因胆结石在外院接受手术治疗，期间同时被诊断为胃炎和憩室病。患者返回中心就诊时，脑部MRI显示颞叶出现新发病灶（图4F、4L、4R）。这一病程变化进一步佐证了本病例中BRAF/MEK抑制剂靶向治疗对疾病控制的直接作用。总体而言，患者对该治疗方案的耐受性良好，仅出现上述1级和2级药物不良反应，已联合对应专科医生进行了相应处理。近期患者手脚部位新发骨刺，目前尚未确认该症状是否为BRAF/MEK抑制剂的不良反应。患者癫痫症状仍通过每日两次口服 1500 mg左乙拉西坦得到良好控制，头痛通过每日两次口服 50 mg托吡酯控制。神经功能评估显示其卡氏功能状态评分（KPS）始终保持 90 分，对人物、地点、日期和处境定向力正常，言语功能和理解力完好，仅存在轻微短期记忆障碍，其余神经系统查体结果均在正常范围内。病例完整时间线参见图5。
▲图5 完整的病例时间线
讨 论
多形性黄色星形细胞瘤（PXA）是罕见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，在新发中枢神经系统肿瘤中的占比不足 0.1%。2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类将PXA归为局限性星形胶质细胞瘤范畴，其特征为肿瘤细胞体积较大、多为多核细胞，周围包绕网状蛋白网络，且存在大量嗜酸性颗粒小体。自 2016 版WHO中枢神经系统肿瘤分类更新以来，若核分裂指数 ≥5 个核分裂象/10 高倍视野（HPF），PXA可被分为 2 级或 3 级，但PXA的分级目前仍存在争议，3 级PXA此前也被称为间变型PXA。
PXA患者通常以头痛、癫痫发作为首发症状。影像学上多表现为伴囊变的实性肿块，或含壁结节、壁厚不均的囊性肿块，好发于颞叶。这些特征与部分恶性胶质瘤或胶质母细胞瘤存在重叠，因此误诊较为常见。超过半数的PXA病例可见浸润性边缘，且肿瘤可附着于脑膜或侧脑室。此前已有儿童及成人PXA患者出现软脑膜播散的相关报道。Zagardo等人近期发表了 1 例BRAF V600E突变PXA继发软脑膜病的病例，患者在BRAF/MEK抑制剂治疗基础上还接受了脊柱放疗。研究人员认为本病例是首个公开报告的、仅采用BRAF/MEK抑制剂靶向治疗控制病情的PXA合并软脑膜病成人患者。
RAF家族蛋白是参与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活后可促进细胞增殖和存活。RAF共有三种不同亚型（A-RAF、B-RAF和C-RAF），由MAPK通路上游的RAS蛋白激活。RAF蛋白激活后会介导下游MEK1和MEK2的磷酸化，进而激活下游的ERK1和ERK2。但该通路任意节点发生突变（如BRAF V600突变）时，都会产生持续激活的BRAF激酶，导致通路不受调控地异常激活。
多种胶质瘤中都存在BRAF突变，包括神经节胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、PXA和上皮样胶质母细胞瘤。本例患者 2007 年手术的原始病理报告诊断为毛细胞型星形细胞瘤，这是一种预后通常较好的低级别肿瘤。该样本未接受分子检测，也未经过研究人员所在机构的神经病理学家评估，因此两种推测均成立：可能是毛细胞型星形细胞瘤转化为PXA，也可能肿瘤从始至终就是分子特征符合PXA的肿瘤。
PXA的特征为常伴随BRAF V600E突变或CDKN2A/B缺失，超过 60% 的PXA肿瘤都存在BRAF V600E突变。BRAF突变的存在使肿瘤可对BRAF/MEK抑制剂产生应答，为治疗提供了可靶向的位点。尽管BRAF/MEK抑制剂的应用数据大多来自恶性黑色素瘤的治疗，但这类靶向疗法已被广泛用于其他携带该突变的原发肿瘤类型，包括非小细胞肺癌、间变性甲状腺癌、结直肠癌，以及PXA等原发性脑肿瘤。小规模队列研究和单病例报告已证实该治疗方案对胶质瘤患者有效，研究人员团队此前也报告过PXA患者对BRAF/MEK抑制剂应答良好的病例。但据研究人员所知，目前尚无BRAF/MEK抑制剂治疗PXA合并软脑膜病的相关公开报道。
自 2011 年首款BRAF抑制剂问世以来，已有多款BRAF抑制剂投入临床应用，其应答效果因原发肿瘤类型及病灶位置存在差异。由于脑和脊柱被血脑屏障（BBB）与身体其他部位分隔，原发性脑肿瘤的治疗药物需同时兼顾有效性和中枢神经系统穿透能力。维莫非尼是一款BRAF V600选择性抑制剂，临床试验显示其对黑色素瘤脑转移病灶具有良好治疗应答。后续开展的VE-BASKET研究纳入了 7 例接受维莫非尼治疗的PXA患者，其中 1 例实现完全缓解，2 例部分缓解，3 例病情稳定。达拉非尼是另一款选择性Raf激酶抑制剂，也已被证实对BRAF V600突变型转移性黑色素瘤的颅内病灶具有治疗活性。达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的方案也在 1 例特殊PXA病例中取得了良好疗效，值得注意的是，该病例为原发性PXA进展后出现骨骼、肺、颈部淋巴结及皮下转移的患者。
本例患者我们选择了BRAF抑制剂恩考芬尼联合MEK抑制剂比美替尼的治疗方案。在既往回顾性病例系列研究中，该联合方案对BRAF V600突变型黑色素瘤脑转移病灶可产生颅内应答，且对于此前接受其他BRAF/MEK抑制剂联合方案耐药的黑色素瘤脑转移及脑干转移病灶也同样有效。此外，McLoughlin等人报告了1例合并软脑膜病及脑转移的BRAF V600突变非小细胞肺癌患者，接受恩考芬尼联合比美替尼治疗后病情得到改善，这也证明该联合方案具有穿透软脑膜腔隙的潜力。同时，与其他BRAF/MEK抑制剂联合方案相比，恩考芬尼联合比美替尼的安全性特征显示其长期用药的毒性负担更低。此外，该治疗方案也使患者免于接受进一步放疗及相关不良反应。
据研究人员所知，这是首例BRAF V600E突变PXA继发软脑膜病的成人患者接受BRAF/MEK抑制剂联合治疗并取得满意疗效的病例报道。本病例也凸显了组织样本采集与分子检测的重要性，其可指导临床管理、拓展治疗选择，推动个体化医疗的落地。我们甚至有理由认为，应对毛细胞型星形细胞瘤等低级别胶质瘤也开展分子检测，早期识别BRAF突变，为临床和影像学监测提供依据。
本研究存在若干局限性。作为病例报告，其研究结果无法反映整体人群特征，不具备普遍推广性。同时PXA本身极为罕见，尽管本研究聚焦于BRAF V600E突变，但目前仍无法确定上述结果是否适用于其他肿瘤或患者群体。虽然需要开展前瞻性研究来准确评估靶向治疗在BRAF V600E突变PXA中的应用价值，但由于疾病罕见，研究入组可能存在困难。因此研究人员建议临床制定治疗方案时需谨慎，充分考虑患者的个体情况。
本病例研究表明，对于存在BRAF V600E等可靶向突变的特定肿瘤，采用BRAF/MEK抑制剂治疗可实现理想的疾病控制。且对于软脑膜病这类侵袭性极强的疾病，本例患者取得的疗效尤为突出。这一结果证实了两个核心结论：第一，BRAF/MEK抑制剂能够以有效治疗浓度渗透至软脑膜间隙；第二，尽管肿瘤存在异质性，BRAF V600E这类突变即使在肿瘤转移至软脑膜间隙后仍稳定存在，可作为治疗靶点。此外，本病例无需让患者接受额外的中枢神经系统放疗即实现了良好的治疗结局。
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参考文献：
Jacome MA, Macaulay RJ, Peguero E, Cyriac S, Sahebjam S, Etame AB, Yu H-HM and Piña Y (2025) Successful response in advanced leptomeningeal disease from pleomorphic xanthoastrocytoma with BRAF/MEK inhibitors: a case report. Front. Oncol. 15:1669942. doi: 10.3389/fonc.2025.1669942
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